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模擬 5 億年自然進(jìn)化史,全新生命科學(xué)大模型 ESM3 誕生!前 Meta 老將力作 LeCun 轉贊

新智元 2024/6/26 19:21:08 責編:問(wèn)舟

能抗衡 AlphaFold 3 的生命科學(xué)大模型終于出現了。初創(chuàng )公司 Evolutionary Scale AI 發(fā)布了他們最新的 98B 參數蛋白質(zhì)語(yǔ)言模型 ESM3。不僅支持序列、結構、功能的 all-to-all 推理,團隊還在實(shí)驗中發(fā)現,它設計的新蛋白質(zhì)相當于模擬自然界 5 億年的進(jìn)化。

繼 AlphaFold 3 更新后,我們又看到了一個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域的大模型 ESM3。

模型開(kāi)發(fā)團隊來(lái)自于名為 Evolutionary Scale AI 的初創(chuàng )公司,團隊負責人 Alex Rives 在推特上官宣了模型發(fā)布的消息。

這個(gè)令人振奮的消息也得到了 Yann LeCun 的轉發(fā),他表示,你們這個(gè)公司有點(diǎn)「悶聲發(fā)大財」的意思。

相比 AlphaFold 系列,ESM3 有什么競爭優(yōu)勢?

首先就是 Meta 團隊輕車(chē)熟路的 —— 開(kāi)源。

雖然模型 API 仍處于內測階段,需要申請試用資格,但模型代碼已經(jīng)放到了 GitHub 上。而且公司還會(huì )與 AWS 和英偉達云計算平臺合作,方便開(kāi)發(fā)者使用和部署。

倉庫地址:https://github.com/ evolutionaryscale / esm

但比較遺憾的是,目前在 HuggingFace 倉庫中還沒(méi)有公開(kāi)模型權重。英偉達官方博客顯示,ESM3 將在 Nvidia BieNeMo 平臺提供一個(gè)小型開(kāi)源版本的代碼和權重,但僅限于非商業(yè)用途。

倉庫地址:https://huggingface.co/ EvolutionaryScale / esm3-sm-open-v1 / tree / main

此外,ESM3 與不同于模擬多種生物分子的 AlphaFold 3,只專(zhuān)注于蛋白質(zhì),但可以同時(shí)推理其序列、結構和功能,這種多模態(tài)能力屬于領(lǐng)域首創(chuàng )。

更讓人耳目一新的是,ESM3 在自然界中 27.8 億個(gè)多樣化蛋白質(zhì)上進(jìn)行訓練,逐漸學(xué)習到了進(jìn)化過(guò)程如何讓蛋白質(zhì)發(fā)生變化。

從這個(gè)角度來(lái)看,ESM 的推理過(guò)程可以被視為「進(jìn)化模擬器」,這為當前的生命科學(xué)研究開(kāi)辟了全新的視角。團隊甚至在官網(wǎng)文章中提出了「模擬 5 億年進(jìn)化」的標語(yǔ)。

或許你已經(jīng)注意到了,ESM 這個(gè)名字和 Meta 之前的蛋白質(zhì)模型 ESMFold 非常類(lèi)似。

這并不是有意擦邊。事實(shí)上,Evolutionary Scale 這家初創(chuàng )公司就是 Meta-FAIR 蛋白質(zhì)小組的前成員創(chuàng )辦的,公司的首席科學(xué)家 Alex Rives 正是這個(gè)已解散團隊的前負責人。

去年 8 月,在 Meta 的「效率年」中,扎克伯格選擇解散了只有十幾名科學(xué)家的蛋白質(zhì)小組,讓公司專(zhuān)注于更有盈利前景的研究。

但 Rives 并沒(méi)有被 Meta 的這種舉動(dòng)嚇倒,而是決定自立門(mén)戶(hù),他們目前已經(jīng)籌集了 1.42 億美元的種子資金。

那么就來(lái)仔細看看,這次的 ESM3 具體有哪些新內容?

ESM3:生物學(xué)的前沿語(yǔ)言模型

生命科學(xué)并不像我們想象的那般神秘莫測、不可捉摸。

蛋白質(zhì)分子雖然有難以置信的多樣性和動(dòng)態(tài)變化,但是它的合成遵循嚴密的算法與流程。如果把它看成一門(mén)技術(shù),其先進(jìn)程度遠遠超過(guò)任何人類(lèi)創(chuàng )造的工程。

生物學(xué),就是一個(gè)厚厚的密碼本。

只不過(guò),這個(gè)密碼本是用我們尚未理解的語(yǔ)言寫(xiě)就的,即使是當今最強超算上運行的工具也不過(guò)觸及皮毛。

如果人類(lèi)能夠閱讀,甚至是書(shū)寫(xiě)「生命代碼」,就能使生物學(xué)變得可編程。試錯法將被邏輯取代,費力的實(shí)驗將被模擬所取代。

ESM3 就是朝這個(gè)宏偉愿景邁出的一步,是迄今為止首個(gè)能同時(shí)對蛋白質(zhì)的序列、結構和功能進(jìn)行推理的生成模型。

過(guò)去五年中 LLM 的突飛猛進(jìn),也讓 ESM 團隊發(fā)現了 Scaling Law 的威力,他們發(fā)現,同樣的模式也適用于生物學(xué)。

隨著(zhù)訓練數據以及參數規模的擴大,模型會(huì )加深對生物學(xué)基本原理的理解,并能更好地預測、設計生物結構和功能。

因此,ESM3 的開(kāi)發(fā)思路也與 Scaling Law 一脈相承,其規模比上一代 ESM 大大擴展,數據量提高了 60 倍,訓練計算量提高了 25 倍,并且是具有原生多模態(tài)的生成模型。

ESM3 的訓練過(guò)程囊括了地球自然環(huán)境的多樣性 —— 數十億種蛋白質(zhì),從亞馬遜雨林到海洋深處,小到土壤中的微生物,極端到深海熱泉。

HuggingFace 上的模型卡顯示,訓練集中天然蛋白質(zhì)數量達到 27.8 億,并通過(guò)合成數據增強到 31.5 億個(gè)序列、2.36 個(gè)結構以及 5.39 億個(gè)帶有功能注釋的蛋白質(zhì),token 總數達到 7710B。

模型訓練參數總量達到 98B,使用了超過(guò) 1024 FLOPS 的算力。團隊似乎與英偉達緊密合作,訓練使用了 Andromeda 集群,是當今吞吐量最高的 GPU 集群之一,部署了最先進(jìn)的 H100 GPU 和 Quantum-2 InfiniBand 網(wǎng)絡(luò )。

網(wǎng)頁(yè)來(lái)源:https://andromeda.ai/

他們表示「相信 ESM3 的計算總量是有史以來(lái)生物模型之最」。

推理蛋白質(zhì)的序列、結構和功能

處理文本的語(yǔ)言模型一般以 token 作為基本單位,但多模態(tài)的蛋白質(zhì)模型更加復雜,需要將序列、三維結構和功能都轉換為離散的字母進(jìn)行表示。

為了更好地擴展訓練規模、釋放模型的「涌現」生成潛力,ESM3 使用的詞匯在同一語(yǔ)言模型中能夠很好地連接序列、結構和功能,進(jìn)行聯(lián)合推理。

不同于 GPT 等語(yǔ)言模型,ESM3 的訓練目標繼承于掩碼語(yǔ)言模型(masked language modeling objective)。

每個(gè)蛋白質(zhì)的序列、結構、和功能的部分位置會(huì )被掩碼,模型在訓練過(guò)程中需要逐漸理解三者之間的深層聯(lián)系,從而預測掩碼位置。如果遮蔽所有位置的標記,就相當于執行生成任務(wù)。

由于在蛋白質(zhì)的序列、結構和功能上聯(lián)合訓練,對這三種模態(tài)可以任意進(jìn)行掩碼和預測,因此 ESM3 實(shí)現了「全對全」預測或生成(all to all)。

也就是說(shuō),模型的輸入可以是部分或完全指定的三種模態(tài)的任意組合。這種強大的多模態(tài)推理能力有很強的應用價(jià)值,科學(xué)家們能以前所未有的靈活度和控制度設計全新的蛋白質(zhì)。

比如,可以提示模型結合結構、序列和功能,提出 PET 酶活性位點(diǎn)的潛在支架結構。PET 是一種常用的塑料,如果 PET 酶設計成功,就能用于高效分解塑料廢物。

ESM3 通過(guò)序列、結構和功能的多模態(tài)提示設計 PET 酶活性位點(diǎn)的支架

Evolutionary Scale 的聯(lián)合創(chuàng )始人兼兼工程副總裁 Tom Sercu 表示,在內部測試中,ESM 在應對各種復雜提示時(shí)表現出了令人印象深刻的創(chuàng )造力。

「它能夠解決一個(gè)極其困難的蛋白質(zhì)設計問(wèn)題,創(chuàng )造一種新型綠色熒光蛋白。ESM3 能夠幫助科學(xué)家加速工作,開(kāi)辟新的可能性 —— 我們期待看到它在未來(lái)對生命科學(xué)研究的貢獻?!?/p>

當數十億個(gè)蛋白質(zhì)來(lái)自進(jìn)化時(shí)間軸上的不同位置,具有豐富的多樣性時(shí),模型還能學(xué)到模擬進(jìn)化的能力。

能力隨規模涌現

正如 LLM 在規模擴展中「涌現」出了語(yǔ)言理解、推理等能力,在解決有挑戰性的蛋白質(zhì)設計任務(wù)時(shí),ESM3 也隨規模增加逐漸顯現能力,其中一個(gè)重要的能力就是原子級協(xié)調。

比如,提示中可能指定組成蛋白質(zhì)的兩個(gè)氨基酸需要在序列位置上相近,但在結構中相距較遠。這衡量了模型在結構生成任務(wù)中達到原子級精度的能力。

這對于設計功能性蛋白質(zhì)至關(guān)重要,而 ESM3 解決這類(lèi)復雜生成任務(wù)的能力可以隨著(zhù)規模增加逐漸提高。

不僅如此,在訓練完成后,ESM3 的能力還有進(jìn)一步提升的空間,其機制類(lèi)似于 LLM 常用的 RLHF 方法。

但區別在于,ESM3 并不是從人類(lèi)那里接受反饋,而是可以評估自身的生成質(zhì)量,進(jìn)行自我改進(jìn),也可以結合已有的實(shí)驗數據和濕實(shí)驗結果,讓 ESM3 的生成與生物學(xué)結果保持對齊。

模型生成能力隨規模增長(cháng),且微調的提升效果明顯

模擬 5 億年的進(jìn)化

在發(fā)表的論文中,ESM3 團隊詳細介紹了他們在模型上觀(guān)察到的「模擬進(jìn)化」功能。

論文地址:https://evolutionaryscale-public.s3.us-east-2.amazonaws.com/ research / esm3.pdf

綠色熒光蛋白(Green Fluorescent Protein,GFP)及其熒光蛋白家族是自然界中最美麗的蛋白質(zhì)之一,但它們只存在于「生命之樹(shù)」的幾個(gè)分支中。

但 GFP 不僅僅是美麗而已,它包含一種熒光發(fā)色團(fluorescent chromophore)。這種分子可以吸收短波長(cháng)的單色光子、捕獲部分能量,再釋放出波長(cháng)較長(cháng)的另一種單色光子。比如,自然界存在的 GFP 可以吸收藍光并發(fā)出綠光。

由于這種特性,GFP 能夠作為標記,幫助科學(xué)家在細胞內觀(guān)察蛋白質(zhì),成為了生物學(xué)中最廣泛使用的工具之一,GFP 的發(fā)現也因此獲得了諾貝爾獎。

GFP 的功能如此獨特且有用,結構也是非常罕見(jiàn):由十一條鏈組成的桶狀結構,中間穿過(guò)一條螺旋。折疊后進(jìn)行自發(fā)反應,在蛋白質(zhì)中心的分子會(huì )重新排列,產(chǎn)生熒光發(fā)色團。

這種機制是獨一無(wú)二的。沒(méi)有其他已知的蛋白質(zhì)能夠自發(fā)地從其自身結構中形成熒光發(fā)色團,這表明即使在自然界中,產(chǎn)生熒光也是相當罕見(jiàn)且困難的。

為了能在實(shí)驗室有更廣泛的應用,科學(xué)家們嘗試添加突變或改變顏色,進(jìn)行人工合成。最新的機器學(xué)習技術(shù)能夠搜索到序列差異高達 20% 的變體,但功能性 GFP 的主要來(lái)源依舊是自然界而非蛋白質(zhì)工程。

想在自然界中找到更多的變體也并不簡(jiǎn)單,因為新熒光蛋白的進(jìn)化需要漫長(cháng)的時(shí)間 ——GFP 所屬家族的歷史相當久遠,它們從祖先序列中分化出來(lái)的時(shí)間點(diǎn)能追溯到數億年前。

這個(gè)棘手的問(wèn)題或許能在 ESM3 這里得到解決。

將天然 GFP 核心結構中幾個(gè)位點(diǎn)的信息作為提示,并使用 CoT 技巧,ESM3 成功生成了新型 GFP 的候選者。

這種生成絕不可能是隨機撞大運或者是全局搜索,因為可能的序列和結構的組合起來(lái)會(huì )達到天文數字 ——20229 x 4096229 ,比可見(jiàn)宇宙中所有的原子數加起來(lái)還要多。

在首次實(shí)驗中,團隊測試了 ESM3 生成的 96 個(gè)候選蛋白,其中出現了成功的發(fā)光樣本,而且存在一種十分獨特的結構,與自然界中任何蛋白質(zhì)都相差甚遠。

在另一組 96 個(gè)候選樣本中,發(fā)現了幾種亮度與天然 GFP 相似的蛋白質(zhì),其中一種亮度最高的蛋白質(zhì)被命名為 esmGFP,與最接近的天然熒光蛋白相比有 96 個(gè)突變(在 229 個(gè)氨基酸組成的序列中,有 58% 的相似部分)。

左側是與所有已知 GFP 都相差較大的生成物 B8,從 B8 開(kāi)始,ESM3 生成了右圖的 esmGFP

與自然進(jìn)化不同,蛋白質(zhì)語(yǔ)言模型并不在進(jìn)化約束內明確工作。

但為了讓 ESM3 解決其預測下一個(gè)掩碼 token 的訓練任務(wù),模型必須學(xué)習進(jìn)化如何在潛在蛋白質(zhì)空間中演變。

從這個(gè)意義上說(shuō),ESM3 生成與天然蛋白十分相似的 esmGFP 的過(guò)程,可以被視為一種進(jìn)化模擬器。

對 esmGFP 進(jìn)行傳統的進(jìn)化分析是自相矛盾的,因為它是在自然過(guò)程之外創(chuàng )造的,但仍可以從進(jìn)化生物學(xué)的工具中獲得洞見(jiàn),了解一個(gè)蛋白質(zhì)通過(guò)自然進(jìn)化與其最近的序列鄰居分化所需的時(shí)間。

因此,研究團隊使用進(jìn)化生物學(xué)的方法,把 esmGFP 當成自然界新發(fā)現的蛋白質(zhì)進(jìn)行分析。他們估計,esmGFP 等效于進(jìn)化模擬器執行的超過(guò) 5 億年的自然進(jìn)化。

esmGFP 的渲染圖

開(kāi)放模型

自成立以來(lái),ESM 項目(ESM project)一直致力于通過(guò)發(fā)布代碼和模型來(lái)實(shí)現開(kāi)放科學(xué)。目前仍能在 GitHub 和 HuggingFace 上找到團隊在幾年前發(fā)布的代碼和模型權重。

倉庫地址:https://huggingface.co/ facebook / esm2_t36_3B_UR50D / tree / main

看到 ESM 模型在研究和工業(yè)領(lǐng)域的創(chuàng )造性和有影響力的應用,可謂是令人驚嘆:

- Hie 等人使用 ESM-1v 和 ESM-1b 來(lái)進(jìn)化抗體,改善了結合親和力、熱穩定性和病毒中和等治療相關(guān)特性。

- BioNTech 和 InstaDeep 微調了一個(gè) ESM 語(yǔ)言模型,用于檢測 COVID 刺突蛋白中的變異,成功地在 WHO 指定之前標記了所有 16 種關(guān)注變異。

- Brandes 等人使用 ESM-1b 來(lái)預測突變的臨床效果,目前這仍是完成該重要任務(wù)的最強方法。

- Marsiglia 等人使用 ESM-1v 來(lái)設計新的抗 CRISPR 蛋白變體,這些變體在保持目標編輯功能的同時(shí),減少了對非目標副作用。

- Shanker 等人使用 ESM-IF1 引導多樣蛋白的進(jìn)化,包括實(shí)驗室驗證的對 SARS-CoV-2 高效抗體。

- Yu 等人微調了 ESM-1b 來(lái)預測酶的功能,包括稀有和研究不足的酶,并通過(guò)實(shí)驗驗證了預測結果。

- Rosen 等人使用 ESM2 嵌入來(lái)構建單細胞基礎模型中的基因表示。

- H?ie 等人微調了 ESM-IF1 在抗體結構上的表現,在 CDR 區域的序列恢復中達到了最先進(jìn)的性能,設計出了高結合親和力的抗體。

而這些,只是建立在 ESM 平臺上的驚人工作的一小部分!

如今,團隊正式宣布,將發(fā)布一個(gè) ESM3 1.4B 參數版本的權重和代碼,以便科學(xué)家和開(kāi)發(fā)人員能夠基于 ESM3 的理念和架構進(jìn)行構建。

參考資料:

  • https://blogs.nvidia.com/blog/evolutionaryscale-esm3-generative-ai-nim-bionemo-h100/

  • https://evolutionaryscale-public.s3.us-east-2.amazonaws.com/research/esm3.pdf

  • https://www.evolutionaryscale.ai/blog/esm3-release

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