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模擬 5 億年自然進化史,全新生命科學(xué)大模型 ESM3 誕生!前 Meta 老將力作 LeCun 轉(zhuǎn)贊

新智元 2024/6/26 19:21:08 責(zé)編:問舟

能抗衡 AlphaFold 3 的生命科學(xué)大模型終于出現(xiàn)了。初創(chuàng)公司 Evolutionary Scale AI 發(fā)布了他們最新的 98B 參數(shù)蛋白質(zhì)語言模型 ESM3。不僅支持序列、結(jié)構(gòu)、功能的 all-to-all 推理,團隊還在實驗中發(fā)現(xiàn),它設(shè)計的新蛋白質(zhì)相當(dāng)于模擬自然界 5 億年的進化。

繼 AlphaFold 3 更新后,我們又看到了一個生命科學(xué)領(lǐng)域的大模型 ESM3。

模型開發(fā)團隊來自于名為 Evolutionary Scale AI 的初創(chuàng)公司,團隊負責(zé)人 Alex Rives 在推特上官宣了模型發(fā)布的消息。

這個令人振奮的消息也得到了 Yann LeCun 的轉(zhuǎn)發(fā),他表示,你們這個公司有點「悶聲發(fā)大財」的意思。

相比 AlphaFold 系列,ESM3 有什么競爭優(yōu)勢?

首先就是 Meta 團隊輕車熟路的 —— 開源。

雖然模型 API 仍處于內(nèi)測階段,需要申請試用資格,但模型代碼已經(jīng)放到了 GitHub 上。而且公司還會與 AWS 和英偉達云計算平臺合作,方便開發(fā)者使用和部署。

倉庫地址:https://github.com/ evolutionaryscale / esm

但比較遺憾的是,目前在 HuggingFace 倉庫中還沒有公開模型權(quán)重。英偉達官方博客顯示,ESM3 將在 Nvidia BieNeMo 平臺提供一個小型開源版本的代碼和權(quán)重,但僅限于非商業(yè)用途。

倉庫地址:https://huggingface.co/ EvolutionaryScale / esm3-sm-open-v1 / tree / main

此外,ESM3 與不同于模擬多種生物分子的 AlphaFold 3,只專注于蛋白質(zhì),但可以同時推理其序列、結(jié)構(gòu)和功能,這種多模態(tài)能力屬于領(lǐng)域首創(chuàng)。

更讓人耳目一新的是,ESM3 在自然界中 27.8 億個多樣化蛋白質(zhì)上進行訓(xùn)練,逐漸學(xué)習(xí)到了進化過程如何讓蛋白質(zhì)發(fā)生變化。

從這個角度來看,ESM 的推理過程可以被視為「進化模擬器」,這為當(dāng)前的生命科學(xué)研究開辟了全新的視角。團隊甚至在官網(wǎng)文章中提出了「模擬 5 億年進化」的標語。

或許你已經(jīng)注意到了,ESM 這個名字和 Meta 之前的蛋白質(zhì)模型 ESMFold 非常類似。

這并不是有意擦邊。事實上,Evolutionary Scale 這家初創(chuàng)公司就是 Meta-FAIR 蛋白質(zhì)小組的前成員創(chuàng)辦的,公司的首席科學(xué)家 Alex Rives 正是這個已解散團隊的前負責(zé)人。

去年 8 月,在 Meta 的「效率年」中,扎克伯格選擇解散了只有十幾名科學(xué)家的蛋白質(zhì)小組,讓公司專注于更有盈利前景的研究。

但 Rives 并沒有被 Meta 的這種舉動嚇倒,而是決定自立門戶,他們目前已經(jīng)籌集了 1.42 億美元的種子資金。

那么就來仔細看看,這次的 ESM3 具體有哪些新內(nèi)容?

ESM3:生物學(xué)的前沿語言模型

生命科學(xué)并不像我們想象的那般神秘莫測、不可捉摸。

蛋白質(zhì)分子雖然有難以置信的多樣性和動態(tài)變化,但是它的合成遵循嚴密的算法與流程。如果把它看成一門技術(shù),其先進程度遠遠超過任何人類創(chuàng)造的工程。

生物學(xué),就是一個厚厚的密碼本。

只不過,這個密碼本是用我們尚未理解的語言寫就的,即使是當(dāng)今最強超算上運行的工具也不過觸及皮毛。

如果人類能夠閱讀,甚至是書寫「生命代碼」,就能使生物學(xué)變得可編程。試錯法將被邏輯取代,費力的實驗將被模擬所取代。

ESM3 就是朝這個宏偉愿景邁出的一步,是迄今為止首個能同時對蛋白質(zhì)的序列、結(jié)構(gòu)和功能進行推理的生成模型。

過去五年中 LLM 的突飛猛進,也讓 ESM 團隊發(fā)現(xiàn)了 Scaling Law 的威力,他們發(fā)現(xiàn),同樣的模式也適用于生物學(xué)。

隨著訓(xùn)練數(shù)據(jù)以及參數(shù)規(guī)模的擴大,模型會加深對生物學(xué)基本原理的理解,并能更好地預(yù)測、設(shè)計生物結(jié)構(gòu)和功能。

因此,ESM3 的開發(fā)思路也與 Scaling Law 一脈相承,其規(guī)模比上一代 ESM 大大擴展,數(shù)據(jù)量提高了 60 倍,訓(xùn)練計算量提高了 25 倍,并且是具有原生多模態(tài)的生成模型。

ESM3 的訓(xùn)練過程囊括了地球自然環(huán)境的多樣性 —— 數(shù)十億種蛋白質(zhì),從亞馬遜雨林到海洋深處,小到土壤中的微生物,極端到深海熱泉。

HuggingFace 上的模型卡顯示,訓(xùn)練集中天然蛋白質(zhì)數(shù)量達到 27.8 億,并通過合成數(shù)據(jù)增強到 31.5 億個序列、2.36 個結(jié)構(gòu)以及 5.39 億個帶有功能注釋的蛋白質(zhì),token 總數(shù)達到 7710B。

模型訓(xùn)練參數(shù)總量達到 98B,使用了超過 1024 FLOPS 的算力。團隊似乎與英偉達緊密合作,訓(xùn)練使用了 Andromeda 集群,是當(dāng)今吞吐量最高的 GPU 集群之一,部署了最先進的 H100 GPU 和 Quantum-2 InfiniBand 網(wǎng)絡(luò)。

網(wǎng)頁來源:https://andromeda.ai/

他們表示「相信 ESM3 的計算總量是有史以來生物模型之最」。

推理蛋白質(zhì)的序列、結(jié)構(gòu)和功能

處理文本的語言模型一般以 token 作為基本單位,但多模態(tài)的蛋白質(zhì)模型更加復(fù)雜,需要將序列、三維結(jié)構(gòu)和功能都轉(zhuǎn)換為離散的字母進行表示。

為了更好地擴展訓(xùn)練規(guī)模、釋放模型的「涌現(xiàn)」生成潛力,ESM3 使用的詞匯在同一語言模型中能夠很好地連接序列、結(jié)構(gòu)和功能,進行聯(lián)合推理。

不同于 GPT 等語言模型,ESM3 的訓(xùn)練目標繼承于掩碼語言模型(masked language modeling objective)。

每個蛋白質(zhì)的序列、結(jié)構(gòu)、和功能的部分位置會被掩碼,模型在訓(xùn)練過程中需要逐漸理解三者之間的深層聯(lián)系,從而預(yù)測掩碼位置。如果遮蔽所有位置的標記,就相當(dāng)于執(zhí)行生成任務(wù)。

由于在蛋白質(zhì)的序列、結(jié)構(gòu)和功能上聯(lián)合訓(xùn)練,對這三種模態(tài)可以任意進行掩碼和預(yù)測,因此 ESM3 實現(xiàn)了「全對全」預(yù)測或生成(all to all)。

也就是說,模型的輸入可以是部分或完全指定的三種模態(tài)的任意組合。這種強大的多模態(tài)推理能力有很強的應(yīng)用價值,科學(xué)家們能以前所未有的靈活度和控制度設(shè)計全新的蛋白質(zhì)。

比如,可以提示模型結(jié)合結(jié)構(gòu)、序列和功能,提出 PET 酶活性位點的潛在支架結(jié)構(gòu)。PET 是一種常用的塑料,如果 PET 酶設(shè)計成功,就能用于高效分解塑料廢物。

ESM3 通過序列、結(jié)構(gòu)和功能的多模態(tài)提示設(shè)計 PET 酶活性位點的支架

Evolutionary Scale 的聯(lián)合創(chuàng)始人兼兼工程副總裁 Tom Sercu 表示,在內(nèi)部測試中,ESM 在應(yīng)對各種復(fù)雜提示時表現(xiàn)出了令人印象深刻的創(chuàng)造力。

「它能夠解決一個極其困難的蛋白質(zhì)設(shè)計問題,創(chuàng)造一種新型綠色熒光蛋白。ESM3 能夠幫助科學(xué)家加速工作,開辟新的可能性 —— 我們期待看到它在未來對生命科學(xué)研究的貢獻?!?/p>

當(dāng)數(shù)十億個蛋白質(zhì)來自進化時間軸上的不同位置,具有豐富的多樣性時,模型還能學(xué)到模擬進化的能力。

能力隨規(guī)模涌現(xiàn)

正如 LLM 在規(guī)模擴展中「涌現(xiàn)」出了語言理解、推理等能力,在解決有挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)設(shè)計任務(wù)時,ESM3 也隨規(guī)模增加逐漸顯現(xiàn)能力,其中一個重要的能力就是原子級協(xié)調(diào)。

比如,提示中可能指定組成蛋白質(zhì)的兩個氨基酸需要在序列位置上相近,但在結(jié)構(gòu)中相距較遠。這衡量了模型在結(jié)構(gòu)生成任務(wù)中達到原子級精度的能力。

這對于設(shè)計功能性蛋白質(zhì)至關(guān)重要,而 ESM3 解決這類復(fù)雜生成任務(wù)的能力可以隨著規(guī)模增加逐漸提高。

不僅如此,在訓(xùn)練完成后,ESM3 的能力還有進一步提升的空間,其機制類似于 LLM 常用的 RLHF 方法。

但區(qū)別在于,ESM3 并不是從人類那里接受反饋,而是可以評估自身的生成質(zhì)量,進行自我改進,也可以結(jié)合已有的實驗數(shù)據(jù)和濕實驗結(jié)果,讓 ESM3 的生成與生物學(xué)結(jié)果保持對齊。

模型生成能力隨規(guī)模增長,且微調(diào)的提升效果明顯

模擬 5 億年的進化

在發(fā)表的論文中,ESM3 團隊詳細介紹了他們在模型上觀察到的「模擬進化」功能。

論文地址:https://evolutionaryscale-public.s3.us-east-2.amazonaws.com/ research / esm3.pdf

綠色熒光蛋白(Green Fluorescent Protein,GFP)及其熒光蛋白家族是自然界中最美麗的蛋白質(zhì)之一,但它們只存在于「生命之樹」的幾個分支中。

但 GFP 不僅僅是美麗而已,它包含一種熒光發(fā)色團(fluorescent chromophore)。這種分子可以吸收短波長的單色光子、捕獲部分能量,再釋放出波長較長的另一種單色光子。比如,自然界存在的 GFP 可以吸收藍光并發(fā)出綠光。

由于這種特性,GFP 能夠作為標記,幫助科學(xué)家在細胞內(nèi)觀察蛋白質(zhì),成為了生物學(xué)中最廣泛使用的工具之一,GFP 的發(fā)現(xiàn)也因此獲得了諾貝爾獎。

GFP 的功能如此獨特且有用,結(jié)構(gòu)也是非常罕見:由十一條鏈組成的桶狀結(jié)構(gòu),中間穿過一條螺旋。折疊后進行自發(fā)反應(yīng),在蛋白質(zhì)中心的分子會重新排列,產(chǎn)生熒光發(fā)色團。

這種機制是獨一無二的。沒有其他已知的蛋白質(zhì)能夠自發(fā)地從其自身結(jié)構(gòu)中形成熒光發(fā)色團,這表明即使在自然界中,產(chǎn)生熒光也是相當(dāng)罕見且困難的。

為了能在實驗室有更廣泛的應(yīng)用,科學(xué)家們嘗試添加突變或改變顏色,進行人工合成。最新的機器學(xué)習(xí)技術(shù)能夠搜索到序列差異高達 20% 的變體,但功能性 GFP 的主要來源依舊是自然界而非蛋白質(zhì)工程。

想在自然界中找到更多的變體也并不簡單,因為新熒光蛋白的進化需要漫長的時間 ——GFP 所屬家族的歷史相當(dāng)久遠,它們從祖先序列中分化出來的時間點能追溯到數(shù)億年前。

這個棘手的問題或許能在 ESM3 這里得到解決。

將天然 GFP 核心結(jié)構(gòu)中幾個位點的信息作為提示,并使用 CoT 技巧,ESM3 成功生成了新型 GFP 的候選者。

這種生成絕不可能是隨機撞大運或者是全局搜索,因為可能的序列和結(jié)構(gòu)的組合起來會達到天文數(shù)字 ——20229 x 4096229 ,比可見宇宙中所有的原子數(shù)加起來還要多。

在首次實驗中,團隊測試了 ESM3 生成的 96 個候選蛋白,其中出現(xiàn)了成功的發(fā)光樣本,而且存在一種十分獨特的結(jié)構(gòu),與自然界中任何蛋白質(zhì)都相差甚遠。

在另一組 96 個候選樣本中,發(fā)現(xiàn)了幾種亮度與天然 GFP 相似的蛋白質(zhì),其中一種亮度最高的蛋白質(zhì)被命名為 esmGFP,與最接近的天然熒光蛋白相比有 96 個突變(在 229 個氨基酸組成的序列中,有 58% 的相似部分)。

左側(cè)是與所有已知 GFP 都相差較大的生成物 B8,從 B8 開始,ESM3 生成了右圖的 esmGFP

與自然進化不同,蛋白質(zhì)語言模型并不在進化約束內(nèi)明確工作。

但為了讓 ESM3 解決其預(yù)測下一個掩碼 token 的訓(xùn)練任務(wù),模型必須學(xué)習(xí)進化如何在潛在蛋白質(zhì)空間中演變。

從這個意義上說,ESM3 生成與天然蛋白十分相似的 esmGFP 的過程,可以被視為一種進化模擬器。

對 esmGFP 進行傳統(tǒng)的進化分析是自相矛盾的,因為它是在自然過程之外創(chuàng)造的,但仍可以從進化生物學(xué)的工具中獲得洞見,了解一個蛋白質(zhì)通過自然進化與其最近的序列鄰居分化所需的時間。

因此,研究團隊使用進化生物學(xué)的方法,把 esmGFP 當(dāng)成自然界新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)進行分析。他們估計,esmGFP 等效于進化模擬器執(zhí)行的超過 5 億年的自然進化。

esmGFP 的渲染圖

開放模型

自成立以來,ESM 項目(ESM project)一直致力于通過發(fā)布代碼和模型來實現(xiàn)開放科學(xué)。目前仍能在 GitHub 和 HuggingFace 上找到團隊在幾年前發(fā)布的代碼和模型權(quán)重。

倉庫地址:https://huggingface.co/ facebook / esm2_t36_3B_UR50D / tree / main

看到 ESM 模型在研究和工業(yè)領(lǐng)域的創(chuàng)造性和有影響力的應(yīng)用,可謂是令人驚嘆:

- Hie 等人使用 ESM-1v 和 ESM-1b 來進化抗體,改善了結(jié)合親和力、熱穩(wěn)定性和病毒中和等治療相關(guān)特性。

- BioNTech 和 InstaDeep 微調(diào)了一個 ESM 語言模型,用于檢測 COVID 刺突蛋白中的變異,成功地在 WHO 指定之前標記了所有 16 種關(guān)注變異。

- Brandes 等人使用 ESM-1b 來預(yù)測突變的臨床效果,目前這仍是完成該重要任務(wù)的最強方法。

- Marsiglia 等人使用 ESM-1v 來設(shè)計新的抗 CRISPR 蛋白變體,這些變體在保持目標編輯功能的同時,減少了對非目標副作用。

- Shanker 等人使用 ESM-IF1 引導(dǎo)多樣蛋白的進化,包括實驗室驗證的對 SARS-CoV-2 高效抗體。

- Yu 等人微調(diào)了 ESM-1b 來預(yù)測酶的功能,包括稀有和研究不足的酶,并通過實驗驗證了預(yù)測結(jié)果。

- Rosen 等人使用 ESM2 嵌入來構(gòu)建單細胞基礎(chǔ)模型中的基因表示。

- H?ie 等人微調(diào)了 ESM-IF1 在抗體結(jié)構(gòu)上的表現(xiàn),在 CDR 區(qū)域的序列恢復(fù)中達到了最先進的性能,設(shè)計出了高結(jié)合親和力的抗體。

而這些,只是建立在 ESM 平臺上的驚人工作的一小部分!

如今,團隊正式宣布,將發(fā)布一個 ESM3 1.4B 參數(shù)版本的權(quán)重和代碼,以便科學(xué)家和開發(fā)人員能夠基于 ESM3 的理念和架構(gòu)進行構(gòu)建。

參考資料:

  • https://blogs.nvidia.com/blog/evolutionaryscale-esm3-generative-ai-nim-bionemo-h100/

  • https://evolutionaryscale-public.s3.us-east-2.amazonaws.com/research/esm3.pdf

  • https://www.evolutionaryscale.ai/blog/esm3-release

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